Achtergrond
PID is een polymicrobiële infectie, die zowel veroorzaakt kan worden door soa’s (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, mogelijk Mycoplasma genitalium) als door bacteriën die horen tot de endogene flora van vagina en cervix, waaronder aerobe, anaerobe en gramnegatieve bacteriën.
Doel van een behandeling is zowel genezing op korte termijn (klinisch en microbiologisch) als het voorkomen van ernstige gevolgen op lange termijn (fertiliteitsproblematiek, EUG, chronische pijn in de onderbuik). In het merendeel van de gevallen is niet precies duidelijk welk micro-organisme de infectie veroorzaakt. Om zo snel en zo goed mogelijk te behandelen en schade op zowel korte als lange termijn zo veel mogelijk te voorkomen, kiest de werkgroep voor een behandeling die een breed spectrum van mogelijke verwekkers dekt.
De behandeling die beschreven werd in de vorige versie van deze standaard bestond uit ofloxacine (een fluorochinolon), 400 mg 2 dd gedurende 14 dagen,of bij overgevoeligheid voor ofloxacine doxycycline (een tetracycline), 2 dd 100 mg gedurende 14 dagen. De behandeling met ofloxacine dan wel doxycycline werd aangevuld met metronidazol (een nitro-imidazolderivaat), 500 mg 2 dd gedurende 14 dagen, bij overgevoeligheid te vervangen door clindamycine 600 mg 3 dd gedurende 14 dagen. Bij een grote kans op gonorroe werd daarnaast nog ceftriaxon 500 mg eenmalig i.m. voorgeschreven. Het is de vraag of dit medicamenteuze beleid nog conform de laatste inzichten is of aangepast dient te worden
Uitgangsvraag
Welk antibioticum is aan te bevelen voor patiënten met PID?
Mogelijke behandelingen:
- ofloxacine tablet 400 mg 2 dd 1 (of levofloxacine tablet 500 mg 1 dd 1) plus metronidazol tablet 500 mg 2 dd 1, beide gedurende 14 dagen, aangevuld met ceftriaxon 500 mg eenmalig i.m. bij een mogelijke gonorroe-infectie
- doxcycline tablet 100 mg 2 dd 1 plus metronidazol tablet 500 mg 2 dd 1, beide gedurende 14 dagen, aangevuld met ceftriaxon 500 mg eenmalig i.m. bij een mogelijke gonorroe-infectie.
- moxifloxacine tablet 400 mg 1 dd 1 gedurende 14 dagen, aangevuld met ceftriaxon 500 mg eenmalig i.m. bij een mogelijke gonorroe-infectie.
- naar aminoglycosiden is niet gekeken, deze worden alleen parenteraal gegeven.
| Patiënten | Vrouwen met PID (eerste en tweede lijn) |
| Interventie | Antibioticum A |
| Vergelijking* | Antibioticum B |
| Uitkomstmaten |
|
| *Vergelijking tussen combinaties van antibiotica: (1) azitromycine versus doxycycline, (2) fluorochinolonen versus cefalosporinen, (3) antibiotica met nitro-imidazol versus antibiotica zonder nitro-imidazol. | |
Methode
In september 2019 is in PubMed een systematische literatuurzoekactie uitgevoerd naar SR’s.
Resultaten
Resultaat zoekactie
De zoekactie (2005-2018) leverde een systematische cochranereview op over antibioticabehandeling bij PID.66Deze wordt aangevuld met informatie uit.67
Kort voor de publicatie van deze standaard werd een update van de cochranereview gepubliceerd;68de resultaten zijn inhoudelijk niet anders dan hieronder beschreven.
Beschrijving onderzoeken
Savaris 2017 includeerde 37 RCT’s (n = 6348) waarin de effectiviteit van verschillende soorten antibiotica werd vergeleken bij acute PID (klachten < 6 weken), ingedeeld in matig ernstig (geen TOA aanwezig) of ernstig (patiënt ernstig ziek en/of TOA aanwezig).66De gemiddelde duur van behandeling en follow-up was 2 weken. In de meeste geïncludeerde onderzoeken werd een combinatie van antibiotica gebruikt met verschillende toedieningswegen: intraveneus, intramusculair en oraal. Bij matig ernstige tot matige PID werden intramusculaire en orale behandelingen voorgeschreven. Bij matig ernstige en ernstige PID werd de behandeling veelal gestart in het ziekenhuis en thuis afgemaakt. Voor de uitkomstmaat ‘(tijd tot) genezing’ is clinical cure (according to the criteria defined by the treating physician (e.g. resolution or improvement of signs and symptoms related to PID)) meegenomen. Dit overlapt gedeeltelijk de uitkomstmaat ‘klachten’, zodat deze twee uitkomstmaten samengenomen worden. Voor de uitkomstmaat ‘bijwerkingen’ zijn bijwerkingen ‘leidend tot stoppen met behandeling’ meegenomen.
Petrina 2019 onderzocht in vitro de gevoeligheid van bacteriën uit het endometrium van 105 vrouwen met histologisch bewezen endometritis (waaronder Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae en anaerobe bacteriën) voor antibiotica (ceftriaxon, clindamycine, doxycycline, metronidazol en moxifloxacine).67Hiervoor werden biopten genomen uit het endometrium (endometriumisolaten).
Samenvatting
Het is onbekend of er verschil is in genezing van PID tussen verschillende combinaties van antibiotica: (1) azitromycine versus doxycycline en (2) fluorochinolonen versus cefalosporinen. De kwaliteit van bewijs is (zeer) laag tot redelijk. In 2 van de 3 onderzoeken waarin azitromycine vergeleken werd met doxycycline, werden in de doxycyclinearm ook antibiotica met aanvullende gramnegatieve activiteit toegevoegd (amoxicilline/clavulaanzuur of ceftriaxon).
Er lijkt geen verschil te zijn in genezing van PID tussen antibiotica met een nitro-imidazol en antibiotica zonder nitro-imidazol. De kwaliteit van bewijs is laag. In vrijwel alle in de cochranereview geïncludeerde onderzoeken werd bij het regime zonder nitro-imidazol ofwel moxifloxacine gegeven ofwel een combinatie met clindamycine. Zowel moxifloxacine als clindamycine hebben antimicrobiële activiteit tegen anaeroben.
Het is onbekend of er verschil is in bijwerkingen (leidend tot staken van de antimicrobiële behandeling) tussen verschillende combinaties van antibiotica: (1) azitromycine versus doxycycline, (2) fluorochinolonen versus cefalosporinen en (3) antibiotica met nitro-imidazol versus antibiotica zonder nitro-imidazol. De kwaliteit van bewijs is (zeer) laag.
In vitro lijkt de combinatie van ceftriaxon en moxifloxacine effectiever te zijn dan de combinatie van ceftriaxon en doxycycline, en even effectief als de combinatie van ceftriaxon, doxycycline en metronidazol.
Uitkomsten | Absolute effecten (95%-BI) | Relatief effect (95%-BI) | n | Onderzoeken (jaar) | GRADE | Conclusie | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Doxycycline | Azitromycine | ||||||
Genezing van matig ernstige PID (follow-up 1 -4 weken)* | 689 per 1000 | 812 per 1000 (613 tot 1000) | RR 1,18 (0,89 tot 1,55) | 243 | 2 RCT’s (2003,2007) | Zeer laag (a,b,c,d,f) | Het is onbekend of er verschil is in genezing van een matig ernstige PID bij azitromycine versus doxycycline |
Genezing van ernstige PID (follow-up 2-6 weken)† | 969 per 1000 | 969 per 1000 (930 tot 1000) | RR 1,00 (0,96 tot 1,05) | 309 | 1 RCT (2003) | Zeer laag (a,d,f) | Het is onbekend of er verschil is in genezing van een ernstige PID bij azitromycine versus doxycycline |
Bijwerkingen leidend tot staken behandeling (follow-up 1-6 weken)‡ | 78 per 1000 | 56 per 1000 (30 tot 105) | RR 0,71 (0,38 tot 1,34) | 552 | 3 RCT’s (zie boven) | Zeer laag (a,d,e,f) | Het is onbekend of er verschil is in bijwerkingen (leidend tot staken van de behandeling) bij azitromycine versus doxycycline |
(a) Geen blindering van patiënten en personeel; (b) Methode summier beschreven; (c) Heterogeniteit 72%; (d) Kleine aantallen; (e) Breed betrouwbaarheidsinterval; (f) Populatie wijkt af van populatie die bij de huisarts komt. * Eerste vergelijking (milde PID; 2 RCT’s): (1) fluconazol + azitromycine + secnidazol (oraal) versus doxycycline + metronidazol (oraal); (2) ceftriaxon i.m. + azitromycine (oraal) versus ceftriaxon i.m. + doxycycline (oraal). † Tweede vergelijking (ernstige PID; 1 RCT): azitromycine i.v. en oraal + metronidazol i.v. en/of oraal vs metronidazol i.v. en/of oraal + doxycycline (oraal) + amoxicilline/clavulaanzuur i.v. en oraal. ‡ Derde vergelijking (met betrekking tot bijwerkingen) zie voorgaande 3 RCT’s. | |||||||
Uitkomsten | Absolute effecten (95%-BI) | Relatief effect (95%-BI) | n | Onderzoeken (jaar) | GRADE | Opmerkingen | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cefalosporine | Fluorochinolon | ||||||
Genezing van matig ernstige PID (follow-up 2-4 weken)* | 880 per 1000 | 915 per 1000 (862 tot 968) | RR 1,04 (0,98 tot 1,10) | 459 | 3 RCT’s (1991,1993, 1997) | Zeer laag (a,b,d) | Het is onbekend of er verschil is in genezing van matig ernstige PID bij een fluorochinolon versus een cefalosporine |
Genezing van ernstige PID (follow-up 2-4 weken)† | 663 per 1000 | 702 per 1000 (603 tot 815) | RR 1,06 (0,91 tot 1,23) | 313 | 3 RCT’s (1988,1993, 1994) | Zeer laag (a,b,d) | Het is onbekend of er verschil is in genezing van ernstige PID bij een fluorochinolon versus een cefalosporine |
Bijwerkingen leidend tot staken behandeling (follow-up gemiddeld 2 weken)‡ | 5 per 1000 | 12 per 1000 (3 tot 51) | RR 2,24 (0,52 tot 9,72) | 772 | 5 RCT’s (zie boven) | Zeer laag (a,b,c,d) | Het is onbekend of er verschil is in bijwerkingen (leidend tot staken van de behandeling) bij een fluorochinolon versus een cefalosporine |
(a) Summiere beschrijving van methode en onbekende blindering; (b) Kleine aantallen; (c) Breed betrouwbaarheidsinterval; (d) Populatie wijkt af van populatie die bij de huisarts komt * Eerste vergelijking (milde PID; 3 RCT’s): (1) cefoxitine i.m. + probenecide (oraal) + doxycycline (oraal) vs ofloxacine (oraal); (2) cefoxitine i.m. + probenecide (oraal) + doxycycline (oraal) vs ofloxacine (oraal); (3) clindamycine (oraal) + ciprofloxacine (oraal) vs ceftriaxon i.m. + doxycycline (oraal). † Tweede vergelijking (ernstige PID; 3 RCT’s): (1) ciprofloxacine (oraal) vs cefroxadine (oraal); (2) ofloxacine (oraal) vs cefoxitine i.m. + probenecide (oraal) + doxycyline (oraal); (3) ciprofloxacine i.v. en oraal + metronidazol i.v. versus cefoxitine i.v. en oraal + doxycycline i.v. en oraal ‡ Derde vergelijking (met betrekking tot bijwerkingen): zie voorgaande RCT’s. | |||||||
Uitkomsten | Absolute effecten (95%-BI) | Relatief effect (95%-BI) | n | Onderzoeken (jaar) | GRADE | Opmerkingen | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
Zonder nitro-imidazol | Met nitro-imidazol | ||||||
Genezing van matig ernstige PID (follow-up 2-5 weken)* | 762 per 1000 | 770 per 1000 (709 tot 838) | RR 1,01 (0,93 tot 1,10) | 2427 | 5 RCT’s (1987,1988, 2006,2010, 2013) | Laag (a,b,e) | Er lijkt geen verschil te zijn in genezing van matig ernstige PID tussen een antimicrobiële behandeling met of zonder een nitro-imidazol. |
Genezing van ernstige PID (follow-up 1-8 weken)† | 832 per 1000 | 798 per 1000 (765 tot 840) | RR 0,96 (0,92 tot 1,01) | 1383 | 11 RCT’s (1986 (2x), 1987 (2x) 1989 (4x), 1994,2002, 2009) | Laag (c,e) | Er lijkt geen verschil te zijn in genezing van ernstige PID tussen een antimicrobiële behandeling met of zonder een nitro-imidazol. |
Bijwerkingen leidend tot staken behandeling (follow-up gemiddeld 2 weken)‡ | 18 per 1000 | 18 per 1000 (11 tot 28) | RR 1,00 (0,63 tot 1,59) | 3821 | 16 RCT’s (zie boven) | Zeer laag (c,d,e) | Het is onbekend of er verschil is in bijwerkingen (leidend tot staken van de behandeling) tussen een antimicrobiële behandeling met of zonder een nitro-imidazol. |
(a) Geen of onbekende blindering patiënten en personeel; (b) Heterogeniteit 50%, maar niet afgewaardeerd, want heterogeniteit komt door 1 klein onderzoek, overige onderzoeken niet heterogeen; (c) Kans op selectiebias, onbekende blindering patiënten en personeel, misschien selectieve rapportage; (d) Laag aantal events; (e) Populatie wijkt af van populatie die bij huisarts komt. * Eerste vergelijking (milde PID; 5 RCT’s): (1) ofloxacine + metronidazol versus moxifloxacine; (2) ampicilline/tetracycline + metronidazol versus doxycycline/oxytetracycline; (3) levofloxacine + metronidazol versus moxifloxacine; (4) ofloxacine + metronidazol versus moxifloxacine; (5) penicilline + gentamicine + metronidazol versus amoxicilline + clavulaanzuur. † Tweede vergelijking (ernstige PID: 11 RCT’s): (1) amoxicilline + gentamicine + metronidazol/tetracycline versus amoxicilline + clavulaanzuur/ltetracycline; (2) ampicilline + gentamicine + metronidazol versus amoxicilline + clavulaanzuur; (3) ampicilline + gentamicine + metronidazol versus amoxicilline + clavulaanzuur; (4) metronidazol + gentamicine versus ampicilline + sulbactam; (5) metronidazol + gentamicine versus ampicilline + sulbactam; (6) ciprofloxacine + metronidazol versus cefoxitine+doxycycline; (7) amipenicilline + gentamicine + metronidazol versus amoxicilline + clavulaanzuur; (8) doxycycline + metronidazol versus ciprofloxacine; (9) doxycycline + metronidazol + ciprofloxacine versus moxifloxacine; (10) metronidazol + gentamicine versus clindamycine + gentamicine; (11) ampicilline + gentamicine + metronidazol versus clindamycine + gentamicine. ‡ Derde vergelijking (met betrekking tot bijwerkingen): zie voorgaande 16 RCT’s. | |||||||
Petrina 2019 vond dat de combinatie van ceftriaxon en moxifloxacine hetzelfde effect gaf als de combinatie van ceftriaxon, doxycycline en metronidazol, en effectiever is dan behandeling met ceftriaxon plus doxycycline (alleen).67
Antibiotica | Percentage gevoelige endometriumisolaten |
|---|---|
Metronidazol (alleen) | 50% |
Doxycycline (alleen) | 65% |
Moxifloxacine (alleen) | 78% |
Ceftriaxon (alleen) | 84% |
Ceftriaxon + doxycycline | 93% |
Ceftriaxon + doxycycline + metronidazol | 100% |
Ceftriaxon + moxifloxacine | 100% |
Van bewijs naar aanbeveling
Voor- en nadelen
Er lijken op basis van de review geen verschillen in effectiviteit en bijwerkingen tussen de verschillende antimicrobiële behandelingen te zijn. In die review worden echter alleen antibioticaregimes vergeleken en geen monotherapieën. Er is zo geen conclusief bewijs dat een bepaald antibioticum veiliger of effectiever is voor behandeling van PID dan andere antibiotica of antibioticaregimes. De review vergelijkt de effectiviteit van doxycycline monotherapie echter niet met die van fluorochinolonen en noemt in de vergelijking met azitromycine slechts 1 onderzoek waarin doxycycline gebruikt wordt zónder extra antibioticum met gramnegatieve activiteit. De review beschrijft 1 onderzoek (n = 40) waarin doxycycline plus metronidazol vergeleken werd met een fluorochinolon (perfloxacine) plus metronidazol. Dat onderzoek vond geen verschil in effectiviteit.66
In vitro lijken de combinatie ceftriaxon plus moxifloxacine en de combinatie ceftriaxon, doxycycline plus metronidazol effectiever dan alleen ceftriaxon plus doxycycline, én effectiever dan monotherapieën.67
Metronidazol wordt vaak toegevoegd aan een antibiotische behandeling om anaerobe verwekkers beter te kunnen behandelen. Deze toevoeging heeft in vitro wel effect,67maar lijkt de behandeling in vivo niet effectiever te maken. De in-vivo-onderzoeken betreffen echter vooral combinatietherapieën waarin metronidazol vergeleken werd met een andere anti-anaerobe component (moxifloxacine of gentamicine).66
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van het bewijs is (zeer) laag tot redelijk. De methodes waren voor een groot deel niet specifiek beschreven en een aantal onderzoeken had methodologische beperkingen.
In de review werd afgewaardeerd voor kans op selectiebias, onbekende of ontbrekende blindering van patiënten en onderzoekers, en eventuele selectieve rapportage, naast lage aantallen events en/of patiënten en een populatie die afwijkt van de populatie die bij de huisarts komt.
Voorkeuren van patiënten
We denken dat de meeste patiënten geen voorkeur zullen hebben voor een bepaald soort antibioticum, tenzij er sprake is van overgevoeligheid. Naar inschatting van de werkgroep geven patiënten waarschijnlijk wel de voorkeur aan orale medicatie boven intraveneuze of intramusculaire toediening.
Kosten
De kosten van een eventuele behandeling komen meestal voor rekening van de zorgverzekering van de patiënt (als het eigen risico is opgebruikt).
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de interventie
De meeste antibiotica zijn oraal in te nemen. Intraveneuze toediening heeft bij zeer zieke patiënten de voorkeur, maar wordt alleen in de tweede lijn gedaan. Aminoglycosiden kunnen alleen parenteraal worden toegediend. Ceftriaxon kan eenmalig intramusculair gegeven worden door de huisarts.
Op populatieniveau hebben we rekening te houden met antibioticaresistentie (fluorochinolonen). Moxifloxacine is meer dan ofloxacine en levofloxacine een reservemiddel dat moet worden gereserveerd voor gebruik in de tweede lijn. Het mag alleen zo nodig worden voorgeschreven, als andere middelen niet in aanmerking komen.
Overige overwegingen
Het EMA heeft in oktober 2019 gewaarschuwd het gebruik van fluorochinolonen te beperken tot infecties waarvoor een antibioticum essentieel is en waarbij geen andere antibiotica gebruikt kunnen worden. Dit advies volgde op de herbeoordeling van meldingen van invaliderende en potentieel langdurige bijwerkingen die bij gebruik van fluorochinolonen gerapporteerd werden. Deze zeldzame bijwerkingen traden voornamelijk op in spieren, pezen, botten en zenuwstelsel.
Conclusies
Bij patiënten met PID kan niet goed worden vastgesteld welke verwekkers de infectie veroorzaken. De meeste infecties zijn waarschijnlijk polymicrobieel, waarbij ook gramnegatieve bacteriën betrokken zijn. PID kan op langere termijn ernstige nadelige gevolgen hebben. Een tijdige, goede behandeling kan helpen deze zoveel mogelijk te voorkomen. Het is daarom van belang te kiezen voor een brede behandeling die zo veel mogelijk potentiële verwekkers behandelt: zowel soa’s (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae) en anaerobe bacteriën (Bacteroides spp., Prevotella spp., Peptostreptococcus spp.), als andere verwekkers zoals Mycoplasma genitalium, streptokokken, stafylokokken, Gardnerella vaginalis en gramnegatieven zoals Escherichia coli en Haemophilus influenzae.
Effectiviteit
Op basis van effectiviteit van de verschillende soorten antibiotica lijkt er geen voorkeur voor een bepaald antibioticum te zijn. Fluorochinolonen lijken iets effectiever bij matig ernstige PID en zijn zowel werkzaam tegen soa als tegen M. genitalium. De resistentie van N. gonorrhoeae tegen fluorochinolonen neemt toe, als er grote kans is op gonorroe wordt daarom ceftriaxon voorgeschreven.
Voor de behandeling van anaerobe verwekkers wordt metronidazol toegevoegd aan levofloxacine of ofloxacine.
Doxycycline heeft eveneens een breed werkingsspectrum, maar is onvoldoende werkzaam tegen M. genitalium en tegen gramnegatieve bacteriën. Er zijn slechts weinig onderzoeken waarin de effectiviteit van doxycycline plus metronidazol zonder aanvullende gramnegatieve antibiotica beschreven is. In veel meer onderzoeken is de effectiviteit beschreven van ofloxacine of levofloxacine plus metronidazol.
Veiligheid en bijwerkingen
In de effectiviteitsonderzoeken, met veel kleinere patiëntenaantallen dan in bijwerkingenonderzoek, werden geen ernstige bijwerkingen gezien. In deze kleine onderzoeken lijkt er tussen de verschillende soorten antibiotica geen verschil in bijwerkingen te zijn die leiden tot staken van de behandeling.
Gebruiksgemak
Alle behandelingen worden voor 14 dagen voorgeschreven. Doxycycline, levofloxacine, ofloxacine en metronidazol worden tweemaal daags ingenomen. Levofloxacine wordt eenmaal daags ingenomen.
Ook moxifloxacine wordt eenmaal daags ingenomen en kan worden gegeven als monotherapie (omdat moxifloxacine veel effectiever is tegen andere anaeroben dan levofloxacine en ofloxacine kan hierbij metronidazol weggelaten worden).
Kosten
Er is geen groot verschil in kosten tussen de mogelijke behandelingen.
Overig
Fluorochinolonen zijn ‘reserveantibiotica’. Binnen de infectieziekten is men nóg terughoudender met moxifloxacine, gezien het zeer brede werkingsspectrum (in tegenstelling tot andere fluorochinolonen heeft moxifloxacine activiteit tegen onder andere pneumokokken en Mycobacterium tuberculosis). Daarom is moxifloxacine in het bijzonder een ‘reserve-reserveantibioticum’.
Omdat PID echter maar weinig voorkomt, is het niet willen gebruiken van ‘reserveantibiotica’ voor de werkgroep geen sterke overweging om alle fluorochinolonen niet te willen voorschrijven bij PID.
Op basis van de effectiviteit, het zoveel mogelijk voorkómen van complicaties en het achter de hand houden van ‘reserve-reserveantibiotica’ lijkt de voorkeur uit te gaan naar ofloxacine (of levofloxacine) en metronidazol (ofloxacine tablet 400 mg 2 dd 1 + metronidazol tablet 500 mg 2 dd 1), aangevuld met ceftriaxon 500 mg eenmalig i.m. bij een mogelijke gonorroe-infectie.
Behandeling van tweede keus is doxycycline tablet 100 mg 2 dd 1 + metronidazol tablt 500 mg 2 dd 1 gedurende 14 dagen, zo nodig aangevuld met ceftriaxon.
Aanbevelingen
- Geef orale antibiotica voor de behandeling van matig ernstige PID.
- Overweeg te kiezen voor ofloxacine (of levofloxacine) en metronidazol bij patiënten met matig ernstig PID.
- Tweede keus is een behandeling met doxycycline en metronidazol.
- Geef bij aangetoonde gonorroe of sterke verdenking daarop ook eenmalig ceftriaxon.
